在那神秘又幽深的南美雨林里，一直流传着一个可怕的事儿。有一群巫医，他们靠着“活体换皮”的邪术来延续自己的生命。那些被剥了皮的人，灵魂就会变成“皮灵”，百年来积攒的怨念越来越深。
有个叫陶然的现代探险队员，带着一支科考队跑到秘鲁雨林里，打算找些稀有植物。他们深入雨林没多久，就遇到了一场大暴雨，暴雨引发了山体滑坡，科考队被困在了雨林里。
被困之后，他们发现了一块刻满蛇形图腾的石碑。上面的碑文写着“以皮饲灵，永生不灭”，可当时谁也没太把这当回事儿。结果队员老吴手欠，去碰了那石碑，没多久他的皮肤就长出了一片片鳞片状的红斑。
到了晚上，帐篷外面传来了让人毛骨悚然的剥皮声和非人一样的哀嚎。大家吓得一晚上都没睡好。第二天，更可怕的事儿来了，老吴的尸体被挂在了树上，呈倒十字架状，那皮肤就跟手套一样完整地被剥了下来，可吓人了。
这时候，神秘的女巫医伊莎贝拉出现了，她救下了陶然。伊莎贝拉的皮肤看起来就跟鳄鱼皮似的，怪吓人的。她告诉陶然，这雨林里有“皮囊祭司”，每百年就得献祭活人来延续巫术。陶然一听还不信呢，结果一看自己手臂上，不知道什么时候居然浮现出了蛇形胎记，这说明他成了新任祭司候选人。
可这还不算完，科考队剩下的成员接二连三地离奇死亡。摄影师被藤蔓绞杀的时候，脸上的皮肤就跟蜕壳似的脱落；生物学家的尸体更惨，皮肤被缝制成了人偶，里面还藏着腐烂的内脏。这一下，大家都慌了，可又不知道该怎么办。
到了晚上，陶然还遇到了超自然现象。他看见透明的人影在营地游荡，伸手一摸，皮肤就跟被火烤了似的疼。伊莎贝拉跟他说，这是“皮灵”，是被剥皮者的灵魂附在了雨林的瘴气上，百年来积攒的怨念都快暴走了。
后来，陶然发现了一个祭坛密室。一进去，好家伙，墙上挂满了历代巫医剥取的皮肤，每张脸上都痛苦地抽搐着。密室中央的石碑显示，现任巫医得定期换皮肤，不然就会被皮灵反噬。
有一回陶然洗澡，热水突然就结冰了，他往镜子里一看，自己的倒影居然露出了非人一样的獠牙。原来伊莎贝拉给他涂抹的止血草药，实际上是麻痹皮灵感知的巫毒。
最可怕的终极对决来了，皮灵凝聚成了巨型人面蛛的形态，雨林里的树木也扭曲成了血色荆棘。陶然没办法，只能被迫进行换皮仪式，把伊莎贝拉的皮肤移植到自己身上，这才获得了操控皮灵的能力。
在意识融合的时候，陶然看到了百年来被剥皮者的记忆，有婴儿、老者，还有探险家，他们都绝望地嘶吼着。陶然不忍心再让这样的悲剧继续下去，最后他选择自毁祭坛，和皮灵同归于尽。这一炸，雨林终于恢复了平静。
三个月后，当地部落流传起了一个新传说，说雨林深处有个白皮肤的巫医在游荡，他皮肤下面隐约能看见无数人脸在蠕动。也不知道这传说到底是真是假，反正这雨林里的秘密，也许永远都解不开了。